Polikistik Over Sendromu ve İnfertilite

Diğer adı Stein – Leventhal Sendromu olan bu hastalık otozomal dominal geçişli ailesel bir rahatsızlıktır.

Genetik ve çevresel etkenlerle değişim gösterdiğinden %50 beklenen oran ancak %20-40 civarındadır. Bunun dışında tüm kadınların %20 sinde, oral kontraseptif ilaç alanların ’inde ultrasonda yumurtalıklar polikistik görünümdedir. Bunların çoğunda semptom yoktur. PCOS yani semptomik hastalık üreme çağındaki kadınların ortalama %5’inde gözlenir.

PCOS hastaların yumurtalıklarında teka hücreleri normalden daha fazla androjen salgılar. Bunun sonucu DHEA, DHEA-S, testosteron androstendion, 17-OH progesteron, östron artar. PCOS’lu hastalarda antral folikül gelişimi 5-10mm seviyesinde duraklamıştır. PCOS mekanizması LH hormonunun erken foliküler gelişim aşamasında mikroçevrede olumsuz değişiklikler yaparak foliküllerin gelişimini durdurduğu düşünülmektedir. LH’nin bu etkisini insülin ve insülin benzeri faktörler tetiklemektedir.

Rotterdam Tanı Kriterleri

3 taneden 2 sinin olması PCOS tanısı koydurur.

-Adet Olmama veya Adet Gecikmesi: Oligoovulasyon veya anovulasyonun belirtisidir.

-Biyokimyasal veya Klinik Androjen Hormonun Artışının Tespiti: Klinik olarak kıllanma en önemli bulgudur. Kan düzeyi olarak DHEA-S, androsteredion ve serbest-total testosteron artışı vardır.

-Ultrasonda Polikistik Over Görüntüsü: 2-9mm boyutunda 12 den fazla folikül izlenmesi ve yumurtalık boyutunda artış (10ml’nin üstünde) gözlenir.

Yeni tanı kriterlerine göre ;biyokimyasal veya klinik hiperandrojenizmin yanında adet gecikmeleri olması veya ultrasonda kistik over görüntüsünün izlenmesi ile tanı konulur.

Hiperandrojenizmde serbest testestoron ve Serbest testosteron indeksi en belirgin belirteçtir. Hastaların %60’ında

LH, %95’inde ise LH/FSH oranında artış vardır.

Yapılması Gerekli Kan Testleri

– TSH

– Prolaktin

– Gerekirse 24 saatlik idrarda kortizol veya deksametozon testi

– Lipid profili

– Uzun süreli adet gecikmeleri olanlarda endometrial biyopsi

– Yüksek androjen bulguları varsa total testosteron ve 17-OH progesteron

İnsulin Direnci ve Hiperinsulinizm

PCOS hastalarda %50 insulin direnci ve insulin seviyelerinde artış izlenir. İnsulin reseptörlerindeki postreseptör sinyal bozukluğundan dolayı glukoz transportu bozulmuştur.

HAİR-AN sendromu: Hiperandrojenizm + insulin direnci ve akontozis nigrikans olmasıdır. Akontozis nigrikas boyun, kasık, koltuk altı ve meme altında görülen gri-kahve kadifemsi lezyonlardır.

İnsülin artışı IGF-1 (İnsulin büyümek faktörü-1) artışına ve bu da endometrium (rahim iç zarı) kalınlaşmasına sebep olarak endometrium kanseri riskini artırır. 
İnsülin artışı kendisi veya lipidleri artıracak kardiyovasküler hastalık riskini artırır.

Hiperinsulinem Hangi Durumlarda Araştırılmalıdır?

*Ailede şeker hastalığı olan

*Obezite (erkeklerde bel kalınığı 100cm, kadında 90cm üzeri)

*13-19 yaş arası uzun süreli adet gecikmeleri

*Testosteron yüksekliği

*Erken başlayan pubertede kıllanma bulguları varsa

Teenage sendromu: pubertede artan sex hormonları ve büyüme hormonu insülin ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 seviyesini artırır. Bu dönemde adolesanda şeker hastalığı (DM) ve PCOS gelişebilir. Bu kişilerde dislipidemi ve insülin direnci (fetal) hayatta başlar, çocuklukta devam eder ve adolesanda ağırlaşır. 

Teenage sendromu kriterleri:

-Düşük doğum ağırlığı ile doğmak

-Hiperinsulinemi

-Dislipidemi

-Normal vücut ağırlığı

-Prematur adrenarş sonrası adet gecikmeleri,

-Androjen artış bulguları ve PCOS dır.

PCOS hastalarda obezite varsa insülin ve androjen artışı izlenir ama LH normal veya hafif yüksektir. Obezite yoksa insülin direnci ve insülin artışı yoktur ama LH yüksektir. 
Hipertekozis yumurtalıkta luteinize teka benzeri hücreler stromadadır. PCOS’den farkı androjenler çok daha yüksektir. Testosteron 200ng/dl den yüksek, LH seviyesi düşüktür. İnsülin direnci daha fazladır.

İnsülin Direncinide Kullanılan Testler

-Hiperinsülinemik öglisemik klemp testi altın standarttır. Zor uygulandığı için pratikte yapılmaz.

-Açlık glukoz/açlık insülin 4,5 altında olması. Bu da ırksal değişkenlik gösterir.

-75 gram glukoz tolerans testi : açlık şekerin 110-126mg/dl, 2. Saat 140-199 olması glukoz intoleransı, açlık şekerin 126 yüksek 2. saatin 200 yüksek olması diyabet tanısı koydurur. 2. Saatteki insülin seviyesi :
     

     *100Mu/ml büyük normal

     *100-150 muhtemel insülin direnci

     *151-300 İnsülin direnci     

     *300 küçük ciddi insülin direnci

-HOMA-IR öglisemik klempi testine en yakın sonuç veren testtir. QUICKI İnsülin direncinde kullanılan bir yöntemdir. Bu yöntemle açlık plazma glukoz ve insülin formüle edilmiştir. Çıkan sonuç HOMA-IR de 3,2den büyük, QUICKI de 0,33 den büyük olması insülin direnci tanısı koydurur.

PCOS’da Klinik Bulgular

Uzun yıllar tanısı klinik bulgulara dayandırılmıştır. Daha sonraları, bu tanıya yumurtalığın ultrason görüntüsü ve biyokimyasal parametreler eklenmiştir. Normal adolesanda adet döngüsünün başlamasını takiben aşırı kıllanma, sivilceler, kilo artışının başlaması, adet döngülerinin düzensizleşmesi ile başlar.

-Adet gecikmesi, adet olamama hastaların %20-50 sinde izlenir. En sık hastaların geliş nedeni adet gecikmeleridir. Nadiren %30 düzensiz aşırı kanamalarda görülebilir.

-Hirsutizm, Erkek tipi kıllanma vardır. Çevre ve genetik etken olabilmekte fakat %90 sebebi PCOS dır. Hirşutizm (kıllanma) nedeni kandaki androjen artışı dışında, kıl folliküllerinin androjenlere genetik duyarlığın artmasıda sebeptir.

-Hirsutizm değerlendirmesinde Ferriman-Gallway skorlaması objektif bilgi verir. Vücudun 9 bölgesine göre değerlendirilir.

-Obezite: BMI arttıkça kanda testosteron seviyesi de artar. Kilonun dağılım önemlidir. PCOS da yağ dağılım bel bölgesindedir. Obezite BMI’nin (kg/m2) 28 üzerinde olmasıdır. PCOS de %45-60 görülür.

-Akne

-Alopesi

-Hiperinsulinizm-diyabet

-Endometrial hiperplazi ve kanser riski 3 kat artar

-Meme Kanseri (kesin değil)

-Kardiyovasküler hastalıklar

-Gebelikte düşük

-Dislipidemi

-İnfertilite: İnfertil hastalarda ovulasyon problemi olan olgularda %75 sebep PCOS dur. PCOS’lu hastalarda yapılan çalışmalarda %45 primer infertilite, %25 sekonder infertilite izlenir.

PCOS Tedavisi

Bu hastalarda önerilen tedavilerin çoğu koruyucu tedavilerdir. Hastayı kronik yumurtlama problemlerinin yol açtığı uzun dönem istenmeyen etkilerden korumaya yöneliktir. Hastanın esas yakınmasına yönelik tedavi planlanır. Bu hastalar uzun dönem endometrium kanserine karşı korunmalı, aralıklı 75 gram glukoz tarama testi yapılmalı ve kardiyovasküler hastalık açısından uyarılmalıdır.

PCOS ve İnfertilite Tedavi Yaklaşımı

Yumurtlama problemi (anovulasyon) olan olgularda obesite mevcutsa ilk öneri kilo verilmesi olmalıdır ve BMI 27kg/m2 altına düşürülmelidir.

PCOS hastalarda gebelik oluştuğunda yüksek düşük (abortus) nedeni LH’nin yüksek seviyelerine bağlanmıştır. Bunu engellemek için bir ay öncesi oral kontraseptif ile baskılama yapılmalıdır. Yeni bilgiler abortusta PAI-1 aktivite artışının ve buna bağlı plasentada trombozun neden olduğu yönündedir.

PCOS’lu hastalarda yumurtalıkları uyarma tedavisi (ovulasyon induksiyonu) esnasında hipersitumulasyon riskini en aza indirgemek için doz ayarlaması çok hassas yapılmalıdır.

PCOS İnfertilite kullanılan ilaçlar:

-Klomifen sitrat

-Letrozole

-Gonadotropinler

-Pulsatil GnRH aralığı

-İnsulin direncini azaltan ilaçlar

-Cerrahi

-IVM (İnvitro oosit maturasyonu)

-Klomifen sitrat (CC): Kullanımı kolay, ucuz ve daha az takip gerektirdiği için ilk tercihtir. Bu tedavi ile hastaların %75’inde yumurtlama %35’inde ise gebelik elde edilir. Çoğul gebelik riski %5’dir. CC rahim ağzı (serviks) salgısında kalınlaşma ve rahim iç zarında (endometrium) incelmeye sebep olarak gebelik oluşumuna olumsuz etki edebilir. CC ile tedavide 3 siklus yumurtlama olmazsa, 6 kez yumurtlamaya rağmen gebelik olmazsa tedavi değiştirilir. CC’nin 12 aydan uzun süre kullanımda yumurtalık kesenin artırdığı yönünde çalışmalar mevcuttur.

-Letrozole: CC’a dirençli olgularda alternatif kullanılabilen bir ilaçtır. Letrozole aramoloz inhibitörüdür. Etkesini estrojen üretimini (periferik) engelleyerek endojen FSH salınımını artırır. Letrozolun CC’a üstünlüğü antiestrojenik etkisinin olmamasıdır.

-Gonadotropinler CC ve letrozolde cevap alınamayan olgularda kullanılır. Oldukça etkili ilaçlardır. Fakat maliyetinin yüksek olması, hipersitumulasyon riski, çoğul gebelik riski nedeniyle tecrübe gerektirir. Obez hastalarda diyet ile kilo vermesini sağlamak sonucu olumlu etkiler. İnsulin direnci olan hastalarda tedavi öncesi ve sırasında şeker ilaçlarının kullanımı (metformin) cevabı olumlu etkiler. Basal LH seviyesi yüksek olan hastalarda recombinant FSH kullanılması tercih edilir. Kullanılan protokoller:

-Konvansiyonel doz şeması

-Kronik düşük doz step-up şeması

-Step down şeması

En sık hiperstimulasyon riskini azaltmak için kronik düşük doz step-up şeması uygulanır.

-Pulsatil GnRH Kullanımı: Hipogonadotropik hipogonadizm olgularda tercih edilir. OHSS ve çoğul gebelik riski azdır.

-İnsulin direncini azaltan ilaçlar:

Metformin: PCOS hastalarında hiperinsulinemi ve hiperandrojenizm arasında ilişki vardır. Artan İnsulin androjenlerinde (erkeklik hormonu) artışına neden olur. İnsulin artışı karaciğerde sex hormonlarını bağlayan protein ve IGF bağlayan protein sentezini azaltarak serbest testosteron ve IGF-1 kan seviyesi artar. Metforminin (500mgx3) kullanımı hedef dokunun insuline duyarlılığını artırarak glukoz üretimini azaltır. PCOS’lu hastalarda insulin, LH, serbest testesteron, PAI-1 endotelin 1 seviyelerini düşürür. Bel/Kalça oranını azaltır, kilo vermeyi kolaylaştırır. DM ve Kalp hastalığı riskini azaltır. Kadınların %40’nda sadece bu ilaçla yumurtlama görülür. PAI-1’i azalttığı için gebelik düşüğünü azaltır. OHSS riskini de azaltır.

Metformin kullanım endikasyonları:
     *Obezite

     *CC’a dirençli hastalar

     *Açlık insülin 10m ıu/L üzerinde

     *Androjen yüksekliği

     *Akontozis nigrikas (genelde boyun, kasık, aksilla, meme altında izlenen kahverengi kadifemsi yapıdır. İnsulin direncinde görülür.)

     *Polikistik over görünümü:

En sık metforminin yan etkisi gastrointestiral sistem üzerindedir.Karın ağrısı, ishal, bulantı, iştahsızlık izlenir. Dozu yavaş yavaş yükselterek verilmelidir. Kalp yetmezliği ve Böbrek yetmezliği olan hastalarda Laktik asidoz yapabilir. Kan kreatin 1.4mg/dl altında olmalı.

Metformin PCOS doku kıvrık ve laboratuar düzelme 3 aylık sürede ortaya çıkar. Metformin gebelik kategorisi B’dir. Gebelikte kullanımı güvenli kabul edilir. Metformin LH seviyesini azaltarak yumurta (oosit) kalitesini artırır ve abartus (düşük) oranını düşürür.

     *Cerrahi

Laporaskopik Ovairon drilling: Overlerin yüzeyine elektrokoter yardımıyla çok sayıda delik açılır. Bu hastalarda %75 kendiliğinden yumurtlama (sponten ovulasyon) izlenir. Androjen ve LH seviyesi azalır. Ama en büyük yan etkisi tüp ve yumurtalıklarda yapışıklığa neden olur. (tubooverion adezyon)

     *IVM. (ınvitro maturasyon) şiddetli PCOS’lu hastalarda tedavi sırasında OHSS sık görülür. Bu hastalarda hiç ilaç verilmeden veya düşük doz ilaç ile yumurta immatur iken toplanır ve laboratuar ortamında matür hale getirilir. Bu şekilde elde edilen yumurtanın fertilizasyonu ve embriyo transferi ile gebelik elde edilir.