Servikal İntraepitelyal Neoplazi 

Servikal intreepitelyal neoplazi (CIN-Servikal Displazi) bir diğer deyişle displazi, hücresel immatüre ve dezoryantasyon, nükleer anormallik ve artmış mitoza verilen isimdir. Üç şekilde karşımıza çıkabilir.

CIN I: Yüzeyden bazal membrana kadar olan epitelin alt 1/3 ‘ünde görülen displazi
CIN II: Yüzeyden bazal membrana kadar olan epitelin alt 1/3ve orta 1/3 ‘ünde görülen displazi 
CIN III: Yüzeyden bazal membrana kadar olan epitelin tümünde görülen displazi şeklidir.

Skuamokolumnar Bileşke (SCJ)

Orjinal olarak rahimağzı dışında yer alır . menarrşta yani adet görmeden önce östrojen ile vajinal epitel glikojenle dolar . Bu glikojenin laktabasiller tarafından kullanılmasıyla ortam asidik olur. Asidik ortam , kolumnar epitelin skuamöz epitele metaplazisine neden olur . menopoza kadar SCJ endoserviske doğru hareket eder. İlk SCJ ile yeni SCJ arasında kalan bölgeye taransformasyon zonu adı verilir. Transformasyon zonu onkojenlere duyarlı bir alandır. Ancak olgunlaştıkça glikojen üreten normal skuamöz epitele benzer (iyileşmiş tarnsformasyon zonu) ve onkojenlere direnç kazanır. Onkojenlere en hassas olduğu dönemlerden biri adolesan dönemidir.

CIN dediğimiz bu lezyon transformasyon zonundan kaynaklanır. Rahim ağzının anteriorunda posteriora göre iki kat daha sık görülür. CIN başladıktan sonra yanlara doğru yayılır , ancak orjinal skuamöz epitele ilerlemez ve orada keskin bir sınır oluşturur. Bu değişime en sık sebep olanlar HPV , sperm , seminal sıvı , trikomanas, herpes ve klamidyadır.

Kolumnar epitek tek sıra halindedir. Subkolumnar rezerv hücreler çoğalarak kolumnar hücreleri kaldırır. Metaplazi kolumnar yarıklara doğru ilerler, ancak derin yarıklarda mukus salgılayan kolumnar hücreler kalır. Bunların bazıları dışa açılırken , diğerlerinin üzeri kapanır ve naboth kisti oluşur. Bu nedenle; transformasyon zon , daha önce orada kolumnar doku olduğunu gösteren servikal gland ağızları ve naboth kistlerinin izlenmesiyle ayırt edilir.

Olgunlaşmamış İmmatür metaplazide ( yeni meydana gelen transformasyon zon ) nukleus büyük , sitoplazm küçüktür. Matür transformasyon zon dört tabakadan oluşur:

Superfisyal tabaka: 5- 8 sıra glikojenle dolu sitoplazm ve küçük (piknotik ) nukleus içeren yassı hücrelerden meydana gelir. Bu tabaka dökülerek smear ‘in temelini oluşturur ve ortamda östrojenin var olduğunu gösterir.

İntermediate tabaka: 4- 6 sıra glikojen içeren büyük sitoplazmlı polihedral hücrelerden meydana gelir.Ortamda progesteronun var olduğunu gösterir.

Parabazal tabaka: 2-4 sıra immatür normal mitotik aktivitesi olan hücrelerden meydana gelir.

Bazal tabaka: tek sıra büyük nükleuslu immatür hücrelerden meydana gelir . Diğer tüm tabakalar bu hücrelerden gelişir.

HPV 

CIN lezyonlarının %90 ‘nından HPV sorumludur. CIN ağırlaştıkça koilosit kapsit antjeni yok olur . kopya sayısı azalır ve çoğalamaz hale gelir. Kendini konağın DNA sına entegre eder. Malign transfarmasyon için E6 ve E7 onkoproteinlerin ekspresyonu gereklidir. Bu onkogenler p53 ve Rb tümör supresör genlerinin mutasyonuna neden olur.

HPV tip 6 11 genital kondiloma yol açan en sık HPV türüdür. HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,51, 52, 56, 58 ise kansere yol açan tiplerdir (yüksek riskli tipler) . bunların arasından HPV 16 tip en sık ( kanser ve orta –ağır displazinin %47 ‘sinde), HPV tip 18 ise 2. Sıklıkla görülür. HPV tip 16 ‘nınspesifitesi düşüktür . çünkü CIN l olgularının sında , sağlıklı kadınların ise ‘inde görülür. HPV tip 18 daha az görülmekle beraber spesifiktir, kanser olgularında %23 , CIN ll ve lll ‘te ve CIN l de %5 oranında görülür.

HPV enfeksiyonlarının % 90 ‘ı ilk bir kaç yıl içinde immun sistem tarafından yok edilir. Ancak %3 -10 oranında persiste eder ve sigara , cinsel yolla bulaşan hastalıklar ve oral kontraseptif gibi kofaktörler invazif hastalığın oluşmasına neden olur.

Majör kapsid L1 proteinin yüksek düzeyde saflaştırılmış virüs benzeri partiküllerinden (L1 VLP) hazırlanmış bivalan ( HPV tip 16, 18) ve kuadrivalan ( HPV tip 6, 11,16,18) aşılar mevcuttur. Bu aşılar 3 doz halinde uygulanır. ( 0,1 /2 ve 6 . ay larda). Bu aşıların 9-45 yaş arasında etkinliği gösterilmiştir. Serviks kanserinin %70 ‘ inden sorumlu olan HPV tip 16 ve tip 18’ e karşı % 100 koruma elde edilir. bu aşılar tüm HPV tiplerine karşı immuniteyi sağlamaz . Gebelikten sonra ama laktasyon döneminde uygulanabilir. Humoral immün yanıtla etkisini gösterir. Bu aşı profilaktif aşıdır. Terapötik aşılar üzerindeki çalışmalar devam etmektedir.

Smear ile intraepitelyal neoplazi taraması:

Smear temel olarak servikal displazi için yapılan bir tarama testtir. Ancak vajina yan duvarından alınan genital kanalı etkileyen hormonal değişimleri de gösterir. Smear incelemesindeki maturasyon indeksi sırasıyla parabazal, intermediate ve süperfisyal tabakalardan dökülen hücrelerin dağılımını gösterir. İntermediate hücreler progesteron, süperfisyal hücreler ise östrojen hakimiyetinde hücrelerin büyük çoğunluğunu oluştururlar. Parabazal hücreler ise atrofiyi gösterir. Örneğin ; siklusun 14. gününde östrejen etkisiyle maturasyon indeksi 0/40/60 olur . 28. günde ise progesteronun etkisiyle 0/100/0 ‘dır.menopoz sonrasında ise 100/0/0 olarak ölçülür.
PAP smearin intraepitelyal neoplaziler açışından duyarlılığı %51 ‘ dir . 3 yıl üst üste negatif gelmesi durumunda bu duyarlılık %86 ‘ya çıkar. Sıvı bazlı smear’in (thin –prep ) duyarlılığı , daha fazla hücre toplanabilmesi ve kan ile enflamatuar hücrelerin filtre vasıtasıyla ayrılabilmesi nedeniyle % 80 ‘dir. Son yıllarda HPV-DNA ‘nın bakılması ile smear takipleri daha seyrek yapılabilmeye başlamıştır. HPV –DNA negatif saptandığı taktirde smear takip aralığı 2-3 yılda bile uzatılabilir. Ancak HPV-DNA 30 yaşından sonra anlamlıdır., çünkü 20 ile 30 yaş arasında HPV enfeksiyonu oldukça sık görülür ve bunların büyük çoğunluğu immün sistem tarafından baskılanır. Bu nedenle bu yaş grubunda pozitifliğin intraepitelyal neoplazi açısından anlamı yoktur.

2006 American Cancer Society tarafından önerilen smear taraması protokolü şöyledir:

*21 yaşından itibaren ya da ilk cinsel ilişkiden 3 yıl sonra başlayarak 30 yaşına kadar her yıl smear alınmalıdır. Taramaya 21 yaşından geç başlanmamlıdır. Hiç ilişkisi olamayanlarda bu durum hasta ve doktora bağlıdır.

*30 yaşından sonra 3 defa arka arkaya smear normal ise tarama aralığı 2-3 seneye çıkarılır. HPV-DNA testlerini 6 -12 ayda bir tekrarlamak gerekir. Kontrollerde HPV-DNA veya PAP smear ‘in anormal olduğu saptanırsa kolposkopi gerekldir.

*30 yaşın üzerinde olup intrauterin DES maruziyeti, immunsüpresif kullanımı, HIV pozitifliği veya geçirilmiş serviks kanseri mevcutsa HPV-DNA negatif olsa bile smear her yıl tekrarlanmalıdır.

*21. Yaşın altındaki insanlarda ASCUS , yüksek riskli HPV tipleri veya LSIKvarsa 6 ayda bir smear 12 ayda bir HPV_DNA bakmak gereklidir.

*Smear taraması en az 70 yaşına kadar devam etmelidir. 70 yaşından sonra son 10 yılda ve /veya 3 defa arka arkaya smear sonucu normal gelmişse tarama bırakılabilir. Ancak intrauterin DES maruziyeti , HPV-DNA veya HIV pozitifliği olanlarda yıllık tarama ömür boyu devam etmelidir. Ayrıca genel durumu iyi olup yaşam beklentisi uzun olanlarda da taramaya devam edebilir.

*Histerektomi yapıldıktan sonra patoloji belliyse ve displazi veya serviks kanseri saptanmamışsa smear taramasına gerek yoktur. CIN II –III varsa veya patoloji sonucu bilinmiyorsa 10 yıl veya 3 defa arka arkaya normal sonuç saptanıncaya kadar yıllık taramaya devam edilir. serviks kanseri hikayesi veya intrauterin DES maruziyeti varsa ömür boyu yıllık smear takibi endikedir.

*Smear takipleri sıvı bazlı smear kullanılıyorsa iki yılda bir yapılabilir.